在甘迺迪國際機場，一架客機在降落後發生了怪異的事情，信號聯絡中斷了，所有的燈和門都被緊緊關上，剛熄火不久的引擎並沒有一絲熱氣，且本應滿載乘客的機艙內並未任何聲響。由於擔心發生了生物武器類恐怖襲擊，機場方面叫來疾控專家艾弗萊姆·古德維澤（Ephraim Goodweather）帶隊進入機內勘察。他們發現機上的大批乘客均離奇死亡，而僅有的4位突然醒來的倖存者則對發生過什麼事情一無所知。被緊急隔離的包括機長在內的4位倖存者經初步檢查後並未發現異樣，於是獲得了可自由離開隔離區的允許。而機上的其餘200餘屍體則被轉移到一處看管鬆懈的屍檢房。一位猶太老人亞伯拉罕·斯特拉基（Abraham Setrakian）曾找到古德維特醫生並警告他必須馬上照他說的去做才能避免一場危機，且倖存的4人也必須馬上處死。古德維特醫生並未相信他說的話。
不久後，停屍間的屍體都突然詐屍成為一種叫做「斯特里戈伊」的吸血怪物並襲擊了驗屍員，並在一夜之間集體失蹤不見。而倖存者也慢慢開始出現奇怪的病症，直至變成嗜血的怪物。被吸血怪物噬咬的人類也變成了吸血怪物，而由人轉變的吸血怪物會首先去襲擊自己最親愛的人。如多數災難片中所演的一樣，政府部門草率處理危機，而且並未注意到這些明顯的異象。一場危機即將降臨到這個城市。
一方面，活屍末日妖怪托馬斯·埃科斯特（Thomas Eichhorst）和年邁的石心集團富豪艾德里奇·帕莫（Eldritch Palmer）勾結，將活屍末日老祖送到了美國本土，準備共同計劃一場讓吸血怪物征服美國的陰謀。另一方面，古德維特等人一直不願認同政府對事件的草率定性，在獨自進行自己的調查。他們遭遇並殺死了一個由人類異變的吸血怪物後，進一步發現了問題的嚴重性。而猶太老人斯特拉基曾是活屍末日不共戴天的敵人，他在勸說政府無果的情況下，做好獨自去消滅能碰到的怪物的準備。古德維特3人組、斯特拉基以及其它幾位主角在調查和打怪的途中陸續相遇，組成了一支對抗活屍末日、拯救人類的小隊。
60多年前，德國納粹毀掉了猶太人斯特拉基原本幸福的家，後來出現的活屍末日又破壞了他的新家。斯特拉基曾花費多年時間追殺血祖，活屍末日們奪去了他所珍愛的一切，她的妻子也被活屍末日轉化為怪物。後來打聽不到活屍末日的消息後，他便暫時隱退江湖，心灰意冷地來到美國，在紐約經營一家當鋪，帶著隨時準備復仇的心，無親無故地生活至今。曾幫埃科斯特幹活的街頭阿飛古斯（Augustin "Gus" Elizalde）在見證自己的親人都變成怪物後，也狠下開始了自己的滅怪之旅，後來被屬於正義一方的混血怪物昆蘭先生（Mr. Quinlan）抓走培養成為白日戰士，協助無法在白天活動的它們繼續消滅怪物。女黑客達齊·維德斯（Dutch Velders）曾被富豪艾德里奇·帕莫利用和收買，把整個網際網路和手機網絡搞得幾乎癱瘓，後加入了主角的滅怪小隊。寇瑞·斯托爾是一名在疾控中心工作的極富有同情心的模範醫生，平時由於專注於工作，疏遠了自己的家人。在這場危機中，他在自己的家庭和工作之間做著艱難的選擇。由於人一旦被怪物的血液感染後就無藥可醫，從不主張放棄治療患者的他，這回也不得不走上一條殺戮之路。
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